As infecções endêmicas são aquelas com maior prevalência em determinadas partes do mundo. As analisadas na pesquisa são a histoplasmose, causada pelo fungo Histoplasma capsulatum, e a esporotricose, causada pelo Sporothrix brasiliensis, que têm registros de aparição consideráveis no Brasil. O Histoplasma foi utilizado no avanço dos conhecimentos para a formulação de uma possível vacina antifúngica que serviria para diferentes tipos de micose. Já o Sporothrix foi usado na análise da resposta do sistema imunológico a sua infecção.
“As estratégias que nós desenvolvemos podem ser aliadas aos tratamentos antifúngicos que já temos disponíveis no mercado para diminuir a dosagem dos fármacos e assim tentar desenvolver uma terapia personalizada que possa garantir um maior sucesso no tratamento do paciente” explica ao Jornal da USP Brenda Kischkel, doutora pelo ICB e responsável pela pesquisa.
Uma vacina, vários fungos
Por apresentarem células eucarióticas – aquelas que possuem seu material genético envolvido por um núcleo – similares às humanas, a pesquisadora destaca o desafio na elaboração de uma vacina antifúngica. “Os componentes das células do fungo acabam tendo uma certa correspondência com as humanas. Então, se a vacina for desenvolvida a partir de uma proteína inteira de um fungo, existe uma chance muito alta dessa ser semelhante com as humanas, o que causaria uma reação alérgica numa pessoa”, diz. Por esse motivo, uma vacina peptídica, que utiliza peptídeos (fragmentos de proteína), foi escolhida para ser formulada.
A imunidade pode ser dividida em dois campos: a inata, que é a linha de frente contra infecções e já se faz presente a partir do momento do nascimento, e a adquirida, que retém a memória de um invasor em particular e se desenvolve para um ataque mais eficaz no futuro. As vacinas trabalham a partir da imunidade adquirida.
Para desenvolvê-la, o fungo Histoplasma capsulatum foi dado a uma célula dendrítica, um leucócito do sistema imunológico inato, que o ingere por fagocitose. A célula digere o invasor e acaba apresentando pedaços de proteína em sua superfície, que se encaixa perfeitamente em um receptor de uma célula T – glóbulos brancos envolvidos na imunidade adquirida. “Ela [célula T] vai reconhecer esses fragmentos e vai ser ativada, sofrendo uma expansão colonial para lutar contra esse patógeno”, explica Kischkel.
Então, com a utilização de ferramentas de bioinformática, os pesquisadores colocaram a célula dendrítica infectada em cultura, para assim realizar uma triagem de potenciais peptídeos que poderiam ser utilizados na concepção do imunizante. “A partir dessa análise nós descobrimos que determinados peptídeos eram iguais em mais de uma espécie de fungo, o que poderia resultar no desenvolvimento de uma vacina que não fosse apenas para o Histoplasma, mas que funcionasse também para outras quatro espécies. Ou seja, uma potencial vacina panfúngica”, coloca a pesquisadora.
Além disso, de acordo com o professor Carlos Taborda, do ICB, o orientador da pesquisa, a vacina iria modelar a imunidade para treinar a defesa do corpo contra esses invasores, podendo auxiliar tanto na redução do tempo de tratamento quanto no impedimento de uma reinfecção. “A análise dos potenciais antígenos vacinais que atuam como indutores favoráveis à resposta imune agrega um conhecimento que é importantíssimo para qualquer desenvolvimento de medicamento ou imunizante”, explica. O estudo não chegou a contemplar a fórmula completa para a vacina, porém, as pesquisas avançam no Departamento de Microbiologia do ICB.
O Histoplasma capsulatum é responsável pela histoplasmose. A doença pode ser contraída a partir da respiração de partículas do fungo presentes na natureza – em cavernas habitadas por morcegos ou durante o manuseio do solo, por exemplo. Os sintomas clínicos variam, indo desde infecções assintomáticas até casos graves que afetam especialmente pacientes imunossuprimidos.
A infecção tem impacto no sistema pulmonar e se manifesta com sintomas como febre, tosse, dores de cabeça e musculares, além de dificuldades em respirar. A histoplasmose é atualmente considerada uma das micoses sistêmicas (aquelas que têm como porta de entrada o trato respiratório) mais significativas nas Américas, com uma ampla ocorrência em todas as regiões do Brasil.
Resposta inflamatória da esporotricose
A resposta do sistema imunológico à infecção por Sporothrix brasiliensis também foi explorada pelos pesquisadores. O fungo é conhecido por causar a esporotricose, uma micose subcutânea que causa feridas que se assemelham a picadas de inseto na pele. A principal via de infecção é o contato do fungo com feridas, muitas vezes desencadeadas por lesões provocadas por espinhos, palha ou fragmentos de madeira. A transmissão também pode ocorrer por meio de arranhões ou mordidas de animais infectados.
Foi revelado que as feridas causadas pela destruição do tecido pelo fungo representam uma ação inflamatória exacerbada do corpo humano. Existe uma estimulação da produção de citocinas, mais precisamente as intituladas interleucinas 1, ou “IL1”, que são proteínas produzidas pelas células de defesa do organismo cuja função é acirrar o processo de destruição do patógeno. “Quando observamos o tecido da pessoa sendo destruído durante uma infecção fúngica, muitas vezes não é o fungo o responsável. Na verdade, aquela é uma reação exacerbada do próprio hospedeiro tentando se defender contra o fungo. E se essas citocinas vão sendo produzidas, elas acabam estimulando a fabricação de mais citocinas, desencadeando um loop”, explica Kischkel. Com essa descoberta, os pesquisadores constataram que um medicamento que iniba tal citocina na pele seria vantajoso para o tratamento desta micose.
Atualmente, o Brasil passa por uma explosão de casos de esporotricose. De acordo com o Ministério da Saúde, o Estado do Rio de Janeiro apresentou um aumento significativo de registros da doença: de 579 ocorrências em 2013, o número disparou para 1.518 em 2022.
Doença negligenciada
“As infecções fúngicas são doenças negligenciadas e de baixa visibilidade. Existe falta de recursos para estudos clínicos e estudos porque elas atingem principalmente pessoas em vulnerabilidade e sem acesso a determinados medicamentos”, coloca Taborda. Os fungos podem ser encontrados em ambientes úmidos e com presença de vegetação, o que coloca populações em áreas rurais e moradias precárias no principal grupo de risco dessas infecções. Além disso, as micoses também podem representar uma ameaça a pacientes com algum grau de imunossupressão. A partir disso, os pesquisadores reforçam a importância de iniciativas que pesquisem alternativas para o tratamento de micoses endêmicas.
A tese de doutorado Explorando as vias de inflamação em infecções fúngicas endêmicas e potenciais novas estratégias de tratamento, de Brenda Kischkel, realizada sob orientação do professor Carlos Taborda, foi ganhadora do Prêmio Capes de Tese na categoria de Ciências Biológicas III. É possível encontrar o trabalho no banco de teses da USP.
Mais informações: e-mail brendakischkel@gmail.com, com Brenda Kischkel; e-mail taborda@usp.br com Carlos Taborda
*Estagiária sob orientação de Fabiana Mariz
**Estagiária sob orientação de Moisés Dorado
